События Splinter Cell: Blacklist стартуют спустя шесть месяцев после окончания Splinter Cell: Conviction. В один прекрасный день несколько воинствующих наций ставят ультиматум перед Соединенными Штатами Америки – либо родина демократии выводит свои военные силы с их территории, либо пожинает плоды страшных последствий, следующих за неповиновением. Эти самые последствия напрямую связаны с титульным «Черным списком» (Blacklist) – чередой последовательных террористических атак на объекты высокой важности США. Кто же поможет стране выйти из сложившейся ситуации? Имя спасителя всем известно – Сэм Фишер (Sam Fisher). В начале игры Сэм становится частью «Четвертого Эшелона» (Fourth Echelon), чьей мобильной штаб-квартирой является самолет стратегической разведки, получает доступ к так называемому «Интерфейсу Стратегического Планирования Миссий» (Strategic Mission Interface) – операционной системе, позволяющей налету анализировать всю доступную информацию и избирать лучший из всех возможных вариантов действий – и отправляется карать врагов США.